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5-Fluorouracil

Produkteinführung

5-Fluorouracil Grundlegende Informationen

Antimetabolit Pharmakokinetik Indikationen Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen Fluorofur Chemische Eigenschaften Verwendungen Herstellungsverfahren

Produktname:	5-Fluorouracil
Synonyme:	[180]-5-Fluorouracil;2,4(1H,3H)-Pyrimidindion, 5-Fluor-;2,4-dioxo-5-fluorpyrimidin;3h)-Pyrimidindion,5-Fluor-4(1h;5-faracil;5-Fluoracyl;Fluoroplex;Fluoruracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Produktkategorien:	Inhibitoren;Antikrebs;Nukleotide und Nukleoside;Biochemie;Chemische Reagenzien für die pharmakologische Forschung;Nukleobasen und ihre Analoga;PYRIMIDIN;Pharmazeutische Rohstoffe;Heterocyclen;Pyridine, Pyrimidine, Purine und Pteredine;Phenylessigsäure;Nukleoside, Nukleotide und verwandte Reagenzien;Nukleinsäuren;Basen und verwandte Reagenzien;Tegafur Carmofur;Nukleotide;APIs;Antitumor;Zwischenprodukte und Feinchemikalien;Pharmazeutika;Pharmazeutisches Zwischenprodukt;Inhibitor;Metaboliten und Verunreinigungen, Nukleotide, Basen und verwandte Reagenzien, Pharmazeutika, Zwischenprodukte und Feinchemikalien;CARAC;51-21-8
Mol-Datei:	51-21-8.mol

5-Chemische Eigenschaften von Fluorouracil

Schmelzpunkt	282-286 Grad (Dez.) (wörtlich)
Siedepunkt	{{0}} Grad/0,1 mmHg
Dichte	1.4593 (Schätzung)
Lagertemperatur.	2-8 Grad
Löslichkeit	H₂O: 10 mg/ml, klar
bilden	Pulver
PKA	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Unsicher);3.0±0.1(H2O) (Unsicher)
Farbe	Weiß
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 Grad)
Wasserlöslichkeit	12.2 g/L 20 ºC
Empfindlich	Luftempfindlich
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilität:	Stabil. Lichtempfindlich. Brennbar. Nicht kompatibel mit starken Oxidationsmitteln und starken Basen.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-M
CAS-Datenbankreferenz	51-21-8(CAS-Datenbankreferenz)
NIST-Chemiereferenz	2,4-Pyrimidindion, 5-Fluor-(51-21-8)
IARC	3 (Vol. 26, Sup 7) 1987
EPA-Stoffregistersystem	5-Fluorouracil (51-21-8})

Sicherheitsinformation

Gefahrencodes	Xn, T, C, Xi
Risikohinweise	22-20/21/22-52-25
Sicherheitshinweise	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	UN 2811 6.1/PG 3
WGK Deutschland	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Gefahrenhinweis	Reizend/Hochgiftig
TSCA	T
Gefahrenklasse	6.1
Verpackungsgruppe	Drittes Kapitel
HS-Code	29335995
Daten zu gefährlichen Stoffen	51-21-8(Daten zu gefährlichen Stoffen)
Toxizität	LD50 oral beim Kaninchen: 230 mg/kg

Sicherheitsdatenblatt-Informationen

Anbieter	Sprache
5-Fluorpyrimidin-2,4-dion	Englisch
SigmaAldrich	Englisch
ACROS	Englisch
ALFA	Englisch

5-Verwendung und Synthese von Fluorouracil

Antimetabolit	5-Fluorouracil ist die Abkürzung für Fluorouracil und steht für Pyrimidin-Antimetaboliten. 5-Fluorouracil ist die Abkürzung für Pyrimidin-Antimetaboliten und wird derzeit klinisch häufig als Chemotherapeutikum eingesetzt. Es hat eine Wirkung auf die Proliferation, kann die Thyminbildung verhindern, die DNA-Biosynthese hemmen und dadurch das Wachstum von Krebszellen hemmen. Klinisch wird es zur Behandlung von Magen-Darm-Tumoren wie Magenkrebs, Dickdarmkrebs und Leberkrebs eingesetzt. Es ist auch wirksam bei Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die in der Schweiz hergestellte Hautkrebsbehandlungssalbe enthält 5 % des Produkts und wird hauptsächlich bei aktinischen Keratosen und Alterskeratosen, präkanzeröser Dermatitis, einzelnen und mehreren oberflächlichen Basalzellkarzinomen, radioaktiven Hautläsionen und oberflächlichen Basalzellkarzinomen eingesetzt. 5-Fluorouracil verändert zunächst 5-Fluoro 2-Desoxyharnstoffpyrimidinnukleotide in vivo und hemmt die Thymidylatsynthase, wodurch die Umwandlung von Harnstoffpyrimidindesoxyribonukleotidthymidin blockiert wird, was die DNA-Biosynthese beeinflusst. Gleichzeitig kann es durch Blockierung von Harnstoffethylpyridin und Molkensäure in RNA eingebaut werden, um die RNA-Synthese direkt zu hemmen. Dieses Medikament wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und größtenteils in Kohlendioxid zersetzt, das über die Atmung ausgeschieden wird. Es wird nur selten über den Urin ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung ist die Absorption unterschiedlich. Nach intravenöser Verabreichung sinkt die Plasmakonzentration innerhalb von zwei Stunden schnell ab. Eine statische Aufladung kann innerhalb von 30 Minuten in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) gelangen und dort drei Stunden lang anhalten. Die Toxizität einer kontinuierlichen intravenösen Infusion ist geringer als die einer intravenösen Injektion. Die Wirkung des Medikaments auf die Vene ist im Vergleich zur oralen Verabreichung höher. Die Toxizität von 5-Fluorouracil auf proliferierende Zellen ist größer als die auf nicht proliferierende Zellen, es ist jedoch keine offensichtliche Zellzyklusspezifität erkennbar. Eine Resistenz gegen 5-FU kann die Aktivität fehlender essentieller Enzyme oder die Thymidylatsynthetaseaktivität erhöhen. Die obigen Informationen werden vom Chemicalbook Hayan herausgegeben.
Pharmakokinetik	Aufgrund der instabilen Absorption von Fluorouracil ist die herkömmliche orale Verabreichung (in Europa kann es als orales Präparat eingenommen werden) üblich. Normalerweise erfolgt die Verabreichung intravenös, aber auch transarterielle Verabreichung, um den Tumor direkt zu erreichen (z. B. Lebermetastasen über die Leberarterie) und Infiltrationsflüssigkeit direkt in die Körperhöhle zu injizieren (z. B. bei Eierstockkrebs). Die Plasmahalbwertszeit bei intravenöser Injektion beträgt 7,5 bis 10 Minuten. Nach 3 Stunden hat sich der Wirkstoffspiegel im Plasma nicht verändert. Die intrazellulären Wirkstoffspiegel halten viel länger an. Fluorouracil wird in der Leber für den Stoffwechsel verwendet; 60–80 % werden in 8–12 Stunden als Kohlendioxidausstoß über die Atemwege und 15 % in 6 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden. Das Medikament kann in das Exsudat und die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) gelangen. Es gibt eine Bestimmungsmethode für Fluorouracil im Plasma.
Indikationen	Es wird klinisch bei der adjuvanten Chemotherapie und Palliativversorgung bei Brustkrebs, Krebs des Verdauungstrakts, Eierstockkrebs und primärem bronchogenem Lungenadenokarzinom eingesetzt; außerdem wird es zur Behandlung von bösartigen Blasenmolen, Chorionkarzinomen, serösem Ergusskrebs bei Blasenkrebs und bösartigen Tumoren von Kopf und Hals sowie Leberkrebs eingesetzt. Dermatologische topische Salbe mit 5 % Fluorouracil wird zur Behandlung von aktinischen Keratosen, aktinischer Cheilitis, Morbus Bowen, Erythroplasie Queyrat, Bowenoider Papulose, Condyloma acuminatum, Vitiligo, Lichen-Amyloidose, disseminierter oberflächlicher Porokeratose, Warzen, flachen Warzen, Psoriasis, trockener Hautfarbe, oberflächlichem Basalzellenepitheliom usw. verwendet; intraläsionale Injektion zur Behandlung von Keratoakanthom-Keloid.
Wechselwirkung	Vor der Anwendung dieses Arzneimittels wird zunächst Methotrexat verwendet. Die Bildung von Fluorouracil-Nukleotiden wird durch Erhöhung des Gehalts an intrazellulärem Phosphoribosylpyrophosphat gesteigert. Allopurinol kann die Rolle von Fluorouracil verändern. Seine Metaboliten, Oxypurinol, können Orotat-Phosphoribosyl-Transferase hemmen und so die Toxizität verringern und den therapeutischen Index verbessern. Eine Erhöhung von Thymidin und anderen Nukleotidkombinationen von Fluorouracil und RNA und Thymidin durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kann den Fluorouracil-Zerfall verzögern. Die Arzneimittelkombination hat die klinische Wirkung bisher jedoch nicht signifikant verbessert.
Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen	Die hauptsächliche toxische Wirkung von Fluorouracil betrifft den Gastrointestinaltrakt und das Blutzellenbildungssystem. Anorexie, Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf. Stomatitis, Entzündungen des Rachens und der Speiseröhre sowie Durchfall sind Entzugssymptome, andernfalls können schwere oropharyngeale und intestinale Geschwüre auftreten. Die intravenöse Verabreichung von gastrointestinaler Toxizität ist häufig die limitierende Dosis. Im Gegensatz dazu ist bei hohen Dosen intravenöser Injektion die Verringerung der Leukozyten die dosislimitierende Toxizität. Niedrige Leukozytenzahlen treten bei Einnahme des Medikaments häufig erstmals nach 7 bis 14 Tagen auf. Thrombozytopenie ist nicht allzu offensichtlich, tritt nach 7 bis 17 Tagen auf. Eine Überwachung der Blutzellzahl ist erforderlich. Andere Nebenwirkungen sind Haarausfall, Dermatitis und Pigmentstörungen. Es gab akute und chronische Konjunktivitis. Reversible zerebelläre Ataxie tritt bei 1 % der Patienten auf, möglicherweise dosisabhängig, und kann zu jedem Zeitpunkt des Behandlungsverlaufs auftreten (oft einige Monate später). Zerebelläre Symptome können beim Absetzen einige Wochen andauern. Myokardischämie tritt gelegentlich bei intravenöser Verabreichung von 5-FU auf. Das Medikament verursacht bei Tieren abnormale Symptome und kann krebserregend sein. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (z. B. ausgedehnte Lebermetastasen) sollte die Fluorouracil-Dosis reduziert werden; auf den Ernährungszustand von Patienten mit schlechter Medikation sollte geachtet werden. Die tägliche intermittierende intravenöse Infusion über 4 bis 5 Tage kann die toxische Wirkung des Blutes erheblich reduzieren. Die Ergebnisse klinischer Forschungen zeigen jedoch, dass die schnelle Injektion oder intravenöse Infusion bei der Behandlung überlegen ist. Eine langfristige intravenöse Infusion kann mit Schmerzen, Erythem und Hautschuppung des Hand-Fuß-Syndroms einhergehen. Dieses Arzneimittel fällt in die Schwangerschaftskategorie D der FDA.
Fluorfur	Fluorofur ist ein Fluor-Harnstoff-Pyrimidin-Derivat und hat eine ähnliche Wirkung wie Fluorouracil, aber der Chemotherapie-Index ist doppelt so hoch wie bei Fluorouracil und die Toxizität beträgt nur 1/4 bis 1/6 von Fluorouracil. Es ist für Magen-Darm-Krebs und Brustkrebs geeignet. Es gibt drei Formulierungen für orale, intravenöse und anale Zäpfchen.
Chemische Eigenschaft	Es ist ein weißes oder weißes kristallines Pulver. Der Schmelzpunkt liegt bei {{0}} Grad (Zersetzung), eine 0,1 mol/l Salzsäurelösung hat eine maximale Absorption bei einer Wellenlänge von 265 nm. Es ist leicht löslich in Wasser und Ethanol, unlöslich in Chloroform und Ether, löslich in verdünnter Salzsäure und Natriumhydroxidlösung. Mittlere Toxizität, LD50 (Maus, ip) liegt bei 230 mg/kg.
Verwendet	1. Es wird für biochemische Studien und Antitumormedikamente verwendet. 2. Es ist ein Antitumormittel, das auch zur Synthese von Flucytosin verwendet wird. 5-Fluorouracil kann bei biochemischen Untersuchungen von Reis, der Kolbendifferenzierung, der genetischen Stoffwechselmessung und der Erforschung der Pflanzenwachstumsentwicklung verwendet werden. 3. Es wird bei Krebs des Verdauungssystems, Kopf- und Halskrebs, gynäkologischem Krebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, der Behandlung von Blasenkrebs und Hautkrebs eingesetzt. 4. Antimetabolit-Antitumormittel. 5. Antitumormittel. Es hat eine gewisse Wirkung auf eine Reihe von Tumoren wie Krebs des Verdauungstrakts, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Chorionepithelkarzinom, Gebärmutterhalskrebs, Leberzellkarzinom, Blasenkrebs, Hautkrebs (topisch), Leukoplakie (topisch) usw. Nebenwirkungen sind hauptsächlich Knochenmarktransplantationen, Reaktionen des Verdauungstrakts, bei schweren Fällen kann es zu Durchfall und lokaler Phlebitis an der Injektionsstelle kommen, einige davon haben Reaktionen des Nervensystems wie Kleinhirndegeneration und Ataxie. Während der Einnahme des Medikaments sollte das Blut streng kontrolliert werden.
Produktionsmethoden	1. Es wird durch Kondensation, Cyclisierung und Hydrolyse von Fluoridethylacetat gewonnen. (1). Kondensation, Cyclisierung. Natriummethoxid wird in einen trockenen Reaktionstopf aus rostfreiem Stahl gegeben, unter Rühren und Vakuum konzentriert, bis Natriummethoxid zu einem weißen Pulver wird, auf 50 Grad abgekühlt, Toluol zugegeben und dann auf unter 10 Grad abgekühlt und Ethylformiat zugetropft. Nach Zugabe bei unter 10 Grad tropft Ethylfluoracetat zu. Wenn alles vollständig ist, wird bei etwa 30 Grad 8 Stunden lang gerührt. Bei stehender Hitze wird eine dickflüssige, blassgelbe Mischung erhalten. Methanol und Methylisobutylharnstoffsulfat werden zum Kondensationsprodukt gegeben, gerührt und auf 6 Grad erhitzt und 6 Stunden unter Rückfluss reagieren gelassen. Das Methanol wird bei atmosphärischer Luft zu dem Reaktionsmaterial zurückgewonnen, bis eine dünne Paste entsteht, und dann im Vakuum destilliert, bis es viskos ist. Erhitzen, in Wasser lösen, Aktivkohle hinzufügen, filtrieren und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 einstellen, kristallisieren, abkühlen und filtrieren, den Filterkuchen mit kaltem Wasser waschen, mit kochendem Wasser das Plasma eintauchen und erkennen, filtrieren, mit Wasser waschen, trocknen und 5-Fluorouracil (-4-Hydroxy-2-Vier-Sauerstoff-Pyrimidin C5H5FN2O2) erhalten. (2) Das Cyclisierungsprodukt 5-Fluoro-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin hydrolysieren und bei 60 Grad 20 %ige Salzsäure 4 Stunden lang hydrolysieren. Nach der Verarbeitung wird 5-Fluorouracil erhalten. 2. 2-Methylthio-5-Fluorouracil wird unter sauren Bedingungen und einem Rückflusssystem zu 5-Fluorouracil verarbeitet.
Beschreibung	5-Fluorouracil (5-FU) ist eine Prodrug-Form des Thymidylatsynthase-Hemmers Fluorodesoxyuridylat (FdUMP). Es wird auch in die aktiven Metaboliten FUTP und FdUTP umgewandelt, die RNA- bzw. DNA-Schäden verursachen.In vivo, 5-FU (15 mg/kg) reduziert in Kombination mit Docetaxel das Tumorwachstum in B88- und CAL 27-Maus-Xenograft-Modellen mit oralem Plattenepithelkarzinom (OSCC). Formulierungen mit 5-FU wurden zur Behandlung von Dickdarm-, Brust-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt.
Chemische Eigenschaften	Weißes oder fast weißes, kristallines Pulver
Chemische Eigenschaften	Fluorouracil ist ein weißer kristalliner Feststoff. Praktisch geruchlos.
Urheber	Efudex, Roche, USA, 1962
Verwendet	5-Fluorouracil wird als Antitumormittel zur Behandlung von Anal-, Brust-, Dickdarm-, Speiseröhren-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und Hautkrebs eingesetzt. Aufgrund seiner irreversiblen Hemmung der Thymidylatsynthase wird es als Suizidhemmer eingesetzt. Es wird auch zur Behandlung von aktinischen Keratosen und Morbus Bowen eingesetzt. Darüber hinaus dient es im klinischen Einsatz als wirksames antineoplastisches Mittel. Darüber hinaus wirkt es als DNA-Synthesehemmer.
Verwendet	antineoplastisch, Pyrimidin-Antimetabolit
Verwendet	5-Fluoruracil ist ein aktiver Metabolit von Doxifluridin (D556750).
Verwendet	Ein wirksames antineoplastisches Mittel im klinischen Einsatz. Auch ein Inhibitor der DNA-Synthese
Indikationen	Fluorouracil (5-Fluorouracil, 5-Fluorouracil, Efudex, Adrucil) ist ein halogeniertes Pyrimidinanalogon, das metabolisch aktiviert werden muss. Der aktive Metabolit, der die DNA-Synthese hemmt, ist das Desoxyribonukleotid 5-Fluor-2'Desoxyuridin-S'-phosphat (FdUMP). 5- Fluorouracil ist selektiv toxisch für proliferierende und nicht für nicht-proliferierende Zellen und ist sowohl in der G1-- als auch in der S-Phase aktiv. Das durch 5-FluorouracilFluorouracil gehemmte Zielenzym ist die Thymidylatsynthetase. Methylentetrahydrofolat Dihydrofolat Der Kohlenstoff spendende Cofaktor für diese Reaktion ist N⁵,N¹⁰Methylentetrahydrofolat, das in Dihydrofolat umgewandelt wird. Der reduzierte Folat-Cofaktor besetzt eine allosterische Stelle auf der Thymidylatsynthetase, was die kovalente Bindung von 5-FdUMP an die aktive Stelle des Enzyms ermöglicht.
Definition	ChEBI: 5-Fluorouracil ist ein Nukleobasenanalogon, das Uracil ist, bei dem der Wasserstoff an Position 5 durch Fluor ersetzt ist. Es ist ein antineoplastisches Mittel, das als Antimetabolit wirkt – nach der Umwandlung in das aktive Desoxynukleotid hemmt es die DNA-Synthese (indem es die Umwandlung von Desoxyuridylsäure in Thymidylsäure durch das zelluläre Enzym Thymidylatsynthetase blockiert) und verlangsamt so das Tumorwachstum. Es hat eine Rolle als Xenobiotikum, Umweltschadstoff, radiosensibilisierendes Mittel, antineoplastisches Mittel, Immunsuppressivum und Antimetabolit. Es ist ein Nukleobasenanalogon und eine Organofluorverbindung. Es ist funktionell mit einem Uracil verwandt.
Herstellungsprozess	Eine Mischung aus 200 Gramm (2 Mol) trockenem Natriumfluoracetat und 442 Gramm (2,4 Mol) Diethylsulfat wurde 31 Stunden lang in einem Ölbad unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann durch eine Fraktionierkolonne destilliert, was 177,3 Gramm rohes Ethylfluoracetat mit einem Siedebereich von 116 bis 120 Grad ergab. Das Material wurde erneut durch eine Fraktionierkolonne destilliert, was gereinigtes Ethylfluoracetat mit einem Siedebereich von 114 bis 118 Grad ergab. In einen 0-Liter-Rundkolben mit 1-Hals-Durchmesser, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 880 ml absoluter Diethylether gegeben und 47,6 g (1,22 Mol) Kalium, in 5 mm große Stücke geschnitten, darin suspendiert. Unter Rühren wurden 220 ml absoluter Ethanol tropfenweise zugegeben, wobei die Reaktionswärme zum Rückfluss führte. Um eine vollständige Auflösung des Kaliums zu erreichen, wurde die Mischung schließlich auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und eine Mischung aus 135 g (1,22 Mol) Ethylfluoracetat und 96,4 g (1,3 Mol) frisch destilliertem Ethylformiat wurde unter Rühren und Kühlen über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe des Ethylformiats wurde die Reaktionsmischung eine weitere Stunde unter Kühlen gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wurde der gebildete kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Das Produkt bestand im Wesentlichen aus dem Kaliumenolat von Ethylfluormalonaldehydat (alternative Bezeichnung: das Kaliumsalz des Ethylfluormalonaldehydsäureesters). Eine Mischung aus 103,6 Gramm (0,6 Mol) des frisch hergestellten Kaliumenolats von Ethylfluormalonaldehydat, 83,4 Gramm (0,3 Mol) Smethylisothiouroniumsulfat und 32,5 Gramm (0,6 Mol) Natriummethoxid wurde unter Rühren in 1.500 ml absolutem Methanol unter Rückfluss gekocht. Zunächst lösten sich die Reaktanten weitgehend auf, doch sehr bald darauf trat Niederschlag auf. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und am Ende dieser Zeit im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 280 ml Wasser behandelt; es wurde eine unvollständige Auflösung beobachtet. Die erhaltene Mischung wurde durch Filtern über Kohle geklärt. Das Filtrat wurde durch Zugabe von konzentrierter wässriger Salzsäure mit 37 Gew.-% HCl (48 ml erforderlich) angesäuert (bis zu einer leichten Kongorotsäurereaktion). Das aus der angesäuerten Lösung kristallisierte Material wurde abgefiltert, mit Wasser sulfatfrei gewaschen und bei 100 Grad getrocknet, wodurch roher S-Methylether von 2-Thio-5-fluoruracil mit einem Schmelzbereich von 202 bis 221 Grad erhalten wurde. Letzteres Material wurde durch Auflösen in 2.035 ml siedendem Ethylacetat und Abkühlen auf -20 Grad umkristallisiert, wodurch S-Methylether von 2-Thio-5fluoruracil, Schmelzpunkt 230 bis 237 Grad, in einem ausreichenden Reinheitsgrad erhalten wurde, um direkt für den nächsten Schritt verwendet werden zu können. Eine Probe des Materials wurde aus Wasser (alternativ aus Ethylacetat) umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt auf 241 bis 243 Grad anstieg. Zur Analyse wurde das Material weiter gereinigt, indem es im Vakuum bei 140 bis 150 Grad /0,1 mm sublimiert wurde. Eine Lösung von 10.0 Gramm gereinigtem S-Methylether von 2-Thio-5-Fluoruracil, Schmelzpunkt 230 bis 237 Grad, in 150 ml konzentrierter wässriger Salzsäure (enthält ungefähr 37 Gew.-% HCl) wurde 4 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Der kristalline, bräunliche Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert. Das resultierende umkristallisierte Produkt wurde durch Sublimation im Vakuum bei 190 bis 200 Grad (Badtemperatur)/0,1 mm Druck weiter gereinigt. Es wurde 5-Fluoruracil in Form farbloser oder rosa-brauner Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 282 bis 283 Grad (unter Zersetzung).
Markenname	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Therapeutische Funktion	Chemotherapie bei Krebs
Synthesereferenz(en)	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, S. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, S. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Allgemeine Beschreibung	Das Medikament ist in einer 500-mg- oder 10-ml-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung sowie als 1%ige und 5%ige topische Creme erhältlich. 5-FU wird zur Behandlung verschiedener Karzinomarten eingesetzt, darunter Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und zur topischen Anwendung bei Basalzellkrebs der Haut. Der Wirkungsmechanismus umfasst die Hemmung des Enzyms TS durch den Desoxyribosemonophosphat-Metaboliten 5-FdUMP. Der Triphosphat-Metabolit wird in die DNA und das Ribosetriphosphat in die RNA eingebaut. Diese Einbauten in Wachstumsketten führen zu einer Hemmung der Synthese und Funktion von DNA und RNA. Eine Resistenz kann als Folge einer erhöhten Expression von TS, verringerter Werte des reduzierten Folatsubstrats 5, 10-Methylentetrahydrofolat, oder erhöhter Werte von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase auftreten. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase ist das Hauptenzym, das für den 5-FU-Katabolismus verantwortlich ist. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Absorption ist unregelmäßig. Die intravenöse Verabreichung von 5-FU führt zu hohen Wirkstoffkonzentrationen im Knochenmark und in der Leber. Der Wirkstoff verteilt sich im zentralen Nervensystem (ZNS). Zu den signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zählen eine erhöhte Toxizität und Antitumoraktivität von 5-FU nach Vorbehandlung mit Leucovorin. Zu den Toxizitäten zählen eine dosislimitierende Myelo-Suppression, Mukositis, Durchfall und das Hand-Fuß-Syndrom (Taubheitsgefühl, Schmerzen, Erythem, Trockenheit, Hautausschlag, Schwellung, erhöhte Pigmentierung, Nagelveränderungen, Juckreiz an Händen und Füßen).
Allgemeine Beschreibung	Weißes bis fast weißes kristallines Pulver; praktisch geruchlos. Wird als Antineoplastikum und Chemosterilans für Insekten verwendet.
Luft- und Wasserreaktionen	Nicht in Wasser löslich.
Reaktivitätsprofil	5-Fluorouracil kann bei längerer Lichteinwirkung empfindlich sein. Lösungen verfärben sich bei Lagerung. 5-Fluorouracil kann mit Oxidationsmitteln und starken Basen reagieren. Nicht kompatibel mit Methotrexat-Natrium.
Gefahr	Fragwürdiges Karzinogen.
Gefahr für die Gesundheit	Die minimale toxische Dosis für den Menschen beträgt ungefähr 450 mg/kg (Gesamtdosis) über 30 Tage für das eingenommene Arzneimittel. Die minimale toxische Dosis für den Menschen beträgt eine Gesamtdosis von 6 mg/kg über drei Tage. Eine Depression der weißen Blutkörperchen trat nach intravenöser Verabreichung einer Gesamtdosis von 480 mg/kg über 32 Tage auf. Gelegentlich wurde über Neuropathie und Herztoxizität berichtet. Nicht während der Schwangerschaft anwenden. Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, mit einer Vorgeschichte von hochdosierter Beckenbestrahlung oder früherer Anwendung von Alkylierungsmitteln sollten mit äußerster Vorsicht behandelt werden. Patienten mit Nährstoffmangel und Proteinmangel haben eine verringerte Toleranz gegenüber 5-Fluorouracil.
Brandgefahr	Setzt bei Erhitzung bis zur Zersetzung sehr giftige Fluorid- und Stickoxiddämpfe frei. Zersetzende Hitze vermeiden.
Biologische Aktivität	Mittel gegen Krebs. Wird zu Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP), Fluorodesoxyuridintriphosphat (FdUTP) und Fluoruridin (FUTP) metabolisiert. FdUMP hemmt die Thymidylatreduktase und führt zu einer Verringerung der dTMP-Synthese. FUTP und FdUTP werden fälschlicherweise in RNA bzw. DNA eingebaut.
Biochemische/physiologische Wirkungen	Ein wirksames Antitumormittel, das die Pyrimidinsynthese beeinflusst, indem es die Thymidylatsynthetase hemmt und so die intrazellulären dTTP-Pools erschöpft. Es wird zu Ribonukleotiden und Desoxyribonukleotiden metabolisiert, die in RNA und DNA eingebaut werden können. Die Behandlung von Zellen mit 5-FU führt zu einer Ansammlung von Zellen in der S-Phase und induziert nachweislich eine p53-abhängige Apoptose.
Wirkmechanismus	5-Fluorouracil (FU) wird intrazellulär in mehrere aktive Metaboliten umgewandelt: Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP), Fluorodesoxyuridintriphosphat (FdUTP) und Fluoruridintriphosphat (FUTP). Die aktiven Metaboliten von 5-FU stören die RNA-Synthese (FUTP), hemmen die Wirkung der Thymidylatsynthase (TS) – ein Nukleotid-synthetisches Enzym (FdUMP) – und können auch direkt in DNA falsch eingebaut werden (FdUTP). Das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym im 5-FU-Katabolismus ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), die 5-FU in Dihydrofluorouracil (DHFU) umwandelt. Über 80 % des verabreichten 5-FU werden normalerweise hauptsächlich in der Leber abgebaut, wo DPD in großen Mengen exprimiert wird. 5-Fluorouracil (5-FU) wird in drei wichtige aktive Metaboliten umgewandelt: (1) Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP), (2) Fluorodesoxyuridintriphosphat (FdUTP) und (3) Fluorouridintriphosphat (FUTP). Der Hauptmechanismus der Aktivierung von 5-FU ist die Umwandlung in Fluorouridinmonophosphat (FUMP), entweder direkt durch Orotatphosphoribosyltransferase (OPRT) oder indirekt über Fluorouridin (FUR) durch die sequentielle Wirkung von Uridinphosphorylase (UP) und Uridinkinase (UK). FUMP wird dann zu Fluorouridin-Diphosphat (FUDP) phosphoryliert, das entweder weiter zum aktiven Metaboliten Fluorouridintriphosphat (FUTP) phosphoryliert oder durch Ribonukleotidreduktase (RR) in Fluorodesoxyuridin-Diphosphat (FdUDP) umgewandelt werden kann. FdUDP kann wiederum entweder phosphoryliert oder dephosphoryliert werden, um die aktiven Metaboliten FdUTP bzw. FdUMP zu erzeugen. Ein alternativer Aktivierungsweg beinhaltet die durch Thymidinphosphorylase katalysierte Umwandlung von 5-FU in Fluorodesoxyuridin (FUDR), das dann durch Thymidinkinase (TK) zum Thymidylatsynthase (TS)-Inhibitor FdUMP phosphoryliert wird. Die durch Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) vermittelte Umwandlung von 5-FU in Dihydrofluorouracil (DHFU) ist der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt des 5-FU-Katabolismus in normalen und Tumorzellen.
Wirkmechanismus	Eine weitere für 5-Fluorouracil vorgeschlagene Wirkung könnte die Einbindung des Nukleotids 5-Fluoruridintriphosphat (5-FUTP) in RNA sein. Die zytotoxische Rolle dieser „betrügerischen“ 5-Fluorouracil-haltigen RNAs ist noch nicht gut verstanden. Es wurden mehrere mögliche Resistenzmechanismen gegen 5-Fluorouracil identifiziert, darunter eine erhöhte Synthese des Zielenzyms, eine veränderte Affinität der Thymidylatsynthetase zu FdUMP, ein Mangel an Enzymen (vor allem Uridinkinase), die 5-Fluorouracil zu Nukleotiden aktivieren, eine Zunahme des Pools des normalen Metaboliten Desoxyuridylsäure (dUMP) und eine Erhöhung der Katabolismusrate von 5-Fluorouracil. Das Medikament wurde oral verabreicht, aber die Absorption auf diesem Weg ist unregelmäßig. Die Plasmahalbwertszeit von 5- Fluorouracil nach intravenöser Injektion beträgt 10 bis 20 Minuten. Es gelangt leicht in die Zerebrospinalflüssigkeit. Weniger als 20 % der Ausgangsverbindung werden mit dem Urin ausgeschieden, der Rest wird größtenteils in der Leber metabolisiert.
Pharmakologie	Lokale Entzündungsreaktionen, die durch Erythem, Ödem, Krustenbildung, Brennen und Schmerzen gekennzeichnet sind, kommen häufig vor (und sind nach Ansicht mancher auch erwünscht), können jedoch durch eine geringere Anwendungshäufigkeit oder die kombinierte Anwendung mit einem topischen Kortikosteroid minimiert werden.
Klinische Anwendung	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) ist ein Antimetabolit, der zur topischen Behandlung von aktinischen Keratosen verwendet wird. Es ist auch zur Behandlung von oberflächlichen Basalzellkarzinomen nützlich, wenn herkömmliche chirurgische Methoden nicht praktikabel sind.
Klinische Anwendung	5-Fluorouracil (FU) wird häufig zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt, darunter Brustkrebs und Krebserkrankungen des Aerodigestivtrakts, hat aber die größte Wirkung bei Dickdarmkrebs gezeigt. 5-FU-basierte Chemotherapie verbessert das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben von Patienten mit reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium III. Dennoch liegen die Ansprechraten für 5-FU-basierte Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für fortgeschrittenen Dickdarmkrebs nur zwischen 10 und 15 %. Die Kombination von 5-FU mit neueren Chemotherapien wie Irinotecan und Oxaliplatin hat die Ansprechraten für fortgeschrittenen Dickdarmkrebs auf 40 bis 50 % verbessert.
Klinische Anwendung	5-Fluorouracil wird in mehreren Kombinationstherapien zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Es wirkt auch lindernd bei gastrointestinalen Adenokarzinomen, einschließlich solcher, die im Magen, der Bauchspeicheldrüse, der Leber, dem Dickdarm und dem Mastdarm entstehen. Andere Tumore, bei denen einige Antitumorwirkungen berichtet wurden, sind Eierstock-, Gebärmutterhals-, Oropharynx-, Blasen- und Prostatakarzinome. Topische 5-Fluorouracil-Creme hat sich bei der Behandlung von prämalignen Keratosen der Haut und oberflächlichen Basalzellkarzinomen bewährt, sollte jedoch nicht bei invasivem Hautkrebs eingesetzt werden.
Nebenwirkungen	Bei Patienten mit einem genetischen Mangel an diesem Enzym ist die Wirkung dieses Arzneimittels stärker ausgeprägt und es besteht ein erhebliches Risiko für eine anwendungseinschränkende Toxizität. Im Allgemeinen bauen Frauen Fluorouracil schneller ab als Männer. Bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sind in der Regel keine Dosisanpassungen erforderlich. Schwerwiegende Toxizitäten sind mit Knochenmarkdepression, Stomatitis/Ösophagopharyngitis und möglichen Magen-Darm-Geschwüren verbunden. Übelkeit und Erbrechen sind häufig. Fluorouracil-Lösungen sind lichtempfindlich, aber verfärbte Produkte, die ordnungsgemäß gelagert und vor Licht geschützt wurden, können weiterhin sicher verwendet werden.
Sicherheitsprofil	Giftig bei Einnahme, intraperitonealer, subkutaner und intravenöser Verabreichung. Mäßig giftig bei peripherer und rektaler Verabreichung. Experimentelle teratogene und reproduktive Wirkungen. Systemische Wirkungen beim Menschen: EKG-Veränderungen, Knochenmarksveränderungen, Auswirkungen auf Herz, Lunge und Magen-Darm-Trakt. Mutationsdaten beim Menschen gemeldet. Reizt die menschliche Haut. Fragliches Karzinogen. Bei Erhitzung bis zur Zersetzung werden sehr giftige F und NOx-Dämpfe freigesetzt.
Synthese	Fluorouracil, 4-Fluoruracil (30.1.3.3), wird durch Kondensation des Ethylesters der Fluoressigsäure mit Ethylformiat in Gegenwart von Kaliumethoxid hergestellt. Dabei entsteht Hydroxymethylenfluoressigsäureester (30.3.1), der durch Reaktion mit S-Methylisothioharnstoff zu 2-Methylthio-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin cyclisiert, das anschließend durch Salzsäure zu Fluorouracil (30.1.3.3) hydrolysiert wird. Eine alternative Methode zur Synthese von 5-Fluorouracil ist die direkte Fluorierung von Uracil mit Fluor oder Trifluormethylhypofluorid.
Mögliche Exposition	Dieses Material wird als antineoplastisches Medikament zur Krebsbehandlung und als Chemosterilans für Insekten verwendet.
Tierarzneimittel und Behandlungen	5-Fluorouracil ist ein starkes zytotoxisches Chemotherapeutikum, das zur topischen Therapie von Limbus- und Augenlid-Plattenepithelkarzinomen bei Pferden verwendet wird. Es wird auch als Antimetabolit eingesetzt, um die Fibrose im Körper von Gonioimplantaten zu begrenzen, die bei Glaukomen zur künstlichen Ableitung des Kammerwassers aus dem Auge verwendet werden, und um die langfristige Filterleistung des Implantats zu verbessern. 1%ige Lösung dreimal täglich auf das betroffene Auge auftragen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten	Potenziell gefährliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Antikoagulanzien: verstärken möglicherweise die Wirkung von Cumarinen. Antipsychotika: Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, erhöhtes Risiko einer Agranulozytose. Zytotoxika: mit Panitumumab vermeiden. Folsäure: Erhöhte Toxizität von Fluorouracil – vermeiden. Metronidazol und Cimetidin hemmen den Stoffwechsel (erhöhte Toxizität). Temoporfin: erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut durch topisches Fluorouracil
Erste Hilfe	Wenn diese Chemikalie in die Augen gelangt, entfernen Sie sofort alle Kontaktlinsen und spülen Sie die Augen mindestens 15 Minuten lang aus. Heben Sie dabei gelegentlich die oberen und unteren Augenlider an. Suchen Sie sofort einen Arzt auf. Wenn diese Chemikalie mit der Haut in Kontakt kommt, ziehen Sie kontaminierte Kleidung aus und waschen Sie sie sofort mit Seife und Wasser. Suchen Sie sofort einen Arzt auf. Wenn diese Chemikalie eingeatmet wurde, entfernen Sie sich aus der Gefahrenzone und beginnen Sie mit der Beatmung (unter Beachtung allgemeiner Vorsichtsmaßnahmen, einschließlich Beatmungsmaske), wenn die Atmung aufgehört hat, und mit der Herz-Lungen-Wiederbelebung, wenn die Herztätigkeit aufgehört hat. Bringen Sie den Patienten sofort in eine medizinische Einrichtung. Wenn diese Chemikalie verschluckt wurde, suchen Sie einen Arzt auf. Geben Sie große Mengen Wasser und lösen Sie Erbrechen aus. Bringen Sie eine bewusstlose Person nicht zum Erbrechen. Halten Sie das Opfer ruhig und halten Sie seine normale Körpertemperatur aufrecht.
Stoffwechsel	Nach intravenöser Injektion wird Fluorouracil rasch aus dem Plasma eliminiert. Es verteilt sich in allen Körpergeweben und Körperflüssigkeiten und verschwindet innerhalb von etwa 3 Stunden aus dem Plasma. Innerhalb der Zielzelle wird Fluorouracil in 5-Fluoruridinmonophosphat und Floxuridinmonophosphat (5-Fluordesoxyuridinmonophosphat) umgewandelt. Ersteres wird in das Triphosphat umgewandelt, das in RNA eingebaut werden kann, während letzteres die Thymidylatsynthetase hemmt. Etwa 15 % einer intravenösen Dosis werden innerhalb von 6 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Etwa 80 % werden hauptsächlich in der Leber inaktiviert und ähnlich wie endogenes Uracil über die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) abgebaut. 60-80 % werden als Kohlendioxid über die Atemwege ausgeschieden. Harnstoff und andere Metaboliten werden ebenfalls produziert und 2-3 % über das Gallensystem.
Lagerung	Bei +4 Grad lagern
Versand	UN2811 Giftige organische Feststoffe, nicht näher bezeichnet, Gefahrenklasse: 6.1; Etiketten: 6.1-Giftige Stoffe, technischer Name erforderlich.
Interaktion	Nicht kompatibel mit Oxidationsmitteln (Chloraten, Nitraten, Peroxiden, Permanganaten, Perchloraten, Chlor, Brom, Fluor usw.); Kontakt kann Brände oder Explosionen verursachen. Von alkalischen Materialien, starken Basen, starken Säuren, Oxosäuren, Epoxiden, Methotrexrat-Natrium und Wärmequellen fernhalten.
Verweise	1) Schlisky (1998), Biochemische und klinische Pharmakologie von 5-Fluorouracil; Onkologie, 12 13

5-Fluorouracil-Herstellungsprodukte und Rohstoffe

Rohes Material	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-FLUOROOROTSÄUREHYDRAT 98
Vorbereitungsprodukte	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbitursäure

Beliebte label: 5-Fluorouracil, China 5-Fluorouracil Hersteller, Lieferanten, Fabrik

Ein paar: Kostenlose

Der nächste streifen: N,9-Diacetylguanin

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